法医学講義　血液型 (各論)
Blood Groups (2)
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＜赤血球型：赤血球膜表面抗原型＞

  1. ABO式…1901年ランドシュタイナーが発見した最もポピュラーな血液型
    対立遺伝子　A＝B＞O (= 等位優性 co-dominant、優性 dominant＞劣性 recessive)
    表現型　遺伝子型　 頻度(日本人)
    ABAB 10 %
    AAA、AO 40 %
    BBB、BO 20 %
    OOO30 %

    発現：O型が基本
    ●Oh型物質 (ボンベイ型、前駆物質)
    　↓←fucosyltransferase←H遺伝子
    　H型物質 (O型)    		 (Oh antigen)
    　　Gal-GlcNAc-…
    (H antigen)
    Fuc-Gal-GlcNAc-…
    ●H型物質 (O型)　　A対立遺伝子
    　↓　　　　　　　　　↓
    　↓←α-N-acetylgalactosaminyltransferase
    　A型物質    		 (A antigen)
    Fuc-Gal-GlcNAc-…
    　　｜
    　　GalNAc
    ●H型物質 (O型)　　B対立遺伝子
    　↓　　　　　　　　　↓
    　↓←α-galactosaminyltransferase
    　B型物質    		 (B antigen)
    Fuc-Gal-GlcNAc-…
    　　｜
    　　Gal
    　Gal: galactose, GlcNAc: N-acetylglucosamine, Fuc: fucose,
    　GalNAc: N-acetylgalactosamine

    ABO遺伝子ローカス(9番染色体上)の塩基配列：1990年に解析。
    A対立遺伝子とB対立遺伝子との間にはexon 7に数塩基の違いが認められた。
    O対立遺伝子はA対立遺伝子から1塩基が欠失したもの
    　→3塩基からなるアミノ酸コドンが1つずつずれて不活性な酵素が発現
    　→O型物質のまま

    亜型

    1. 変異型(抗原性は同じだが、凝集が弱いもの)
      A1型(標準)、A2型(凝集弱い、頻度 0.6 %)
      B1型(標準)、B2型(凝集弱い、頻度 20 %)

    2. Bombay型(遺伝子型hh)
      型物質：Oh…A、B、O型物質がない。
      血清中：抗A、抗B、抗H抗体有り→同じBombay型以外の血液は輸血できない。

    3. Cis-AB型
      通常のAB型(Trans-AB)：遺伝子型A/B
      Cis-AB型：遺伝子型AB/O (AB/A、AB/Bも存在し得る)

    4. 血液型モザイク
      A型血球とO型血球が共に存在(細胞によって遺伝子型が異なる)。
      二卵性双生児 (例、A型とO型の双生児)：胎盤どうしがくっつき吻合。
      →自然免疫が出来る時期の両胎児にAとOの血液が流れる。
      →A型、O型両方の血液に拒否反応示さなくなる(どちらも輸血可)。

    5. 血液型の変化

      1. 疾患による変化(A型に多い)。
        急性骨髄性白血病など：A抗原性の減弱 (A1→A2、A3、O)。
        消化器系の癌など：細菌感染によりB抗原性を獲得。
        　血球表面に細菌由来の多糖類付着 (O→B)。
        　細菌の酵素でA型物質のN-アセチルガラクトサミンの脱アセチル化 (A1→B)。
        いずれも疾病が寛解すればもとに戻る。

      2. 骨髄移植→donorの血液型に変化(ただし免疫反応起こさないもの)

    血液型不適合妊娠 (Rh式血液型を参照)
    　O型の母親とA、AB、B型の父親との間の子供(AまたはB型になる)
    　→胎児の血液が母親の血液にリーク(もれ)した時母親の抗体が胎児に運ばれる。
    　→溶血性貧血、黄疸で出生(頻度 5 %)

  2. MNSs式 (MN式、Ss式)
    型物質：赤血球膜表面上の糖蛋白質 (グリコホリン)
    対立遺伝子　M＝N, S＝s　co-dominant
    MN型遺伝子ローカスとSs型遺伝子ローカスは別々のものであるが、染色体上の位置が極めて近く、双方の対立遺伝子が見かけ上一緒に遺伝される (緊密に連鎖している) ので1つの対立遺伝子 (haplotype) として扱う (同じ染色体上でも位置が離れていると遺伝子組換えにより必ずしも一緒に遺伝しない)
    haplotypeの遺伝子型：優性劣性遺伝子と同様にco-dominantでも表現型によっては複数の遺伝子型が考えられる場合がある。
    MN or Ss MNSs haplotype
    　表現型 　遺伝子型　頻度 表現型　遺伝子型　
    MN式M MM30 % MSMS/MS
    MNMN50 % MSsMS/Ms
    NNN20 % MsMs/Ms
    Ss式S SS1 % (NS,NSs,Nsも同様)
    SsSs88 % MNSsMS/Ns
    sss 11 %Ms/NS

  3. Rh式
    Cc式、Dd式、Ee式の3遺伝子からなるhaplotype
    抗血清：抗C、抗c、抗D、抗E、抗eはあるが、抗d血清は存在しない。
    　→対立遺伝子　C＝c、D＞d、E＝e (dのみ劣性)
    ∴haplotypeと劣性遺伝子があるので表現型より複数の遺伝子型が考えられる場合がある。
    表現型の例　遺伝子型　
    CCDEECDE/CDE, CDE/CdE
    ccdeecde/cde
    CcDEe CDE/cDe, cDE/CDe, CDE/cde, cDE/Cde, CdE/cDe, cdE/CDe

    通常はDd式のみ検査(Dが一番抗原性が強くD→d輸血で80%の抗体産成率)
    表現型　遺伝子型　
    Rh(+)またはDDD,Dd
    Rh(-)またはddd

    Rh(+)→Rh(-)輸血：腎不全(乏尿、無尿)で死亡する。

    不適合妊娠
    　Rh(-)の母親がRh(+)の子を妊娠→出産時に胎児の血液が母親の血液中にリーク→抗体産成起こる(獲得免疫)。
    　Rh(+)の第2子以降：母親の抗体が作用するので新生児重傷黄疸や流産、早産、死産の原因となる→第2子はなんとか生まれるが、第3子以降はだめ。
    予防法：第1子出産後72時間以内に抗D抗体を母親に注射。
    →子供由来の血球を中和：出産時(胎盤剥離時)にリークすることが多いから。
    　ただし妊娠中にも多少は胎児血が母体へ移行するので、妊娠を繰り返すとこの予防法も効果がなくなる。

    亜型
    　Du型…抗D抗体が反応するが赤血球が凝集しない
    　→抗ヒトγ-グロブリン抗体を加えて初めて凝集

    劣性遺伝子の存在やhaplotype形成で1つの表現型より複数の遺伝子型が考えられる場合、親子関係 (父親由来、 母親由来対立遺伝子の識別) が困難になる。
    ○特に父権肯定確率計算が困難→親子鑑定

  4. Se型 (分泌型、非分泌型)
    分泌型：唾液、精液にABO式血液型物質分泌→型判定可能
    非分泌型：分泌しない→型判定不可能
    　血液型物質の体液中への分泌の多寡による(二峰性の分布を示す)。
    対立遺伝子　Se＞se
    表現型頻　度 遺伝子型Lewis型との相関
    Se (分泌型)76% Se/Se, Se/seLe(a-b+)
    se (非分泌型)24 % se/seLe(a+b-)

  5. その他の赤血球型

    1. Duffy式血液型
      対立遺伝子　Fya＝Fyb
      表現型　Fy(a+b-), Fy(a+b+), Fy(a-b+)

    2. Kidd式血液型
      対立遺伝子　Jka＝Jkb
      表現型　Jk(a+b-), Jk(a+b+), Jk(a-b+)

    3. P式血液型 対立遺伝子　P1＞P2
      表現型 (遺伝子型)　P1(P1/P1, P1/P2), P2(P2/P2)

    4. Xg式血液型
      対立遺伝子　Xga＞Xg…X染色体上の遺伝子(父→男児への遺伝はない)
      表現型遺伝子型(女) 遺伝子型(男)
      XgaXga/Xga, Xga/Xg Xga/Y
      XgXg/Xg Xg/Y

      X染色体マーカーとして使える。
      　→クラインフェルター、ターナー症候群のX染色体の由来を調べられる。
      　(ターナーではほとんどの場合父親由来のX染色体が欠けている)

    5. Kell式血液型
      対立遺伝子　K＝k
      表現型　(K+k-), (K+k+), (K-k+)
      日本人は100 % (K-k+)型

    6. Lutheran式血液型
      対立遺伝子　Lua＝Lub
      表現型　Lu(a+b-), Lu(a+b+), Lu(a-b+)：日本人は100 % Lu(a-b+)型

    7. Diego式血液型
      対立遺伝子　Dia＝Dib
      表現型　Di(a+b-), Di(a+b+), Di(a-b+)：白人、黒人は100 % Di(a-b+)型

＜赤血球酵素型：赤血球中の酵素の構造に認められる多型＞

　電気泳動法で検出

  1. Phosphoglucomutase 1 (PGM1) 型
    対立遺伝子電気泳動像
    1A
    1B
    2A
    2B
    (4 allele)

＜血清 (蛋白質) 型：血清中の蛋白質の構造に認められる多型＞

　電気泳動法で検出

  1. ハプトグロビン (HP) 型
    ヘモグロビンと結合する血清蛋白質→Hbと結合させて電気泳動する。
    対立遺伝子　Hp1, Hp2
    表現型遺伝子型
    Hp2-2型Hp2/Hp2, (Hp2/Hp0)
    Hp2-1型Hp2/Hp1
    Hp1-1型Hp1/Hp1, (Hp1/Hp0)

    Hp0 (生まれつきHpのない人、低ハプトグロビネミア、乳児)
    両親子 両親子
    Hp2-2 (Hp2/Hp2)
    　　　×　　→
    Hp1-1 (Hp1/Hp1)    		 Hp2-1 Hp2-2 (Hp2/Hp0)
    　　　×　　→
    Hp1-1 (Hp1/Hp1)    		 Hp2-1, Hp1-1

  2. Group-Scecific Component (GC) 型
    対立遺伝子　表現型　 電気泳動像
    1F
    1S
    2
    　    		 1F-1S型
    2-1F型
    2-1S型
    2型
    1F, 1Sはバンドが2本検出され
    る。変異型 variant が多い。

  3. トランスフェリン (Tf) 型
    対立遺伝子表現型
    C1, C2C1型, C2-1型, C2型

＜HLA (Human Leukocyte Antigen)＞

　白血球の膜抗原として1953年に発見 (輸血時の発熱がきっかけ)
　　→実際は全ての有核細胞の表面に存在。
　臓器移植で重要 (拒絶反応を引き起こす物質)
　　HLAが一致していれば整着率 80 %(不一致で 50 %)…HLAが組織適合の全てを担ってはいない。
　第6染色体短腕p21.3に存在。6つの主要なローカスがあり、haplotypeを形成。
　この補体成分遺伝子を含んだ遺伝子全体を主要組織適合性遺伝子複合体 (Major Histocompatibility Complex: MHC) と呼ぶ。
ローカスAC Bその他C4BC4A BfC2DR DQDPその他
抗原型数28 1060+2−− −−− 21+396−
対立遺伝子数767 44011781124 433 71013016032
分　類HLAクラス I 抗原 補体成分遺伝子 HLAクラス II 抗原
さらに亜領域に分かれている。

　HLA-B抗原の「+2」は複数の抗原に共通する抗原Bw4とBw6。
　HLA-DR抗原の「+3」は異なる遺伝子による抗原DR51、DR52とDR53。
　対立遺伝子数は2009年4月現在のもの。その他 D未分類の抗原型が26種類ある。
　抗原の種類による型の数は1991年の第11回国際組織適合性ワークショップと比較して微増しているにすぎないが、対立遺伝子の判定をDNA検査で行うようになったため、抗原型に反映されない多種類の対立遺伝子に分類されるようになった。

　haplotypeの総数が極めて多いため、個人識別、親子鑑定に有用。
　　(antigen of self identityと呼ぶ人もいる)。
　→実際は人種により抗原型が偏っている (日本人：A2, A24等が多い)。

＜血液型以外の遺伝的多型＞

  1. 味盲
    phenylthiocarbamide (PTC：自然界にはない。キャベツの苦み物質に類似) に対する味覚能力に対する多型
    対立遺伝子　T＞t：taster由来の名称
    表現型遺伝子型頻度
    T 型TT, Tt 90 %
    t 型tt 10 %

    その他の味覚試験：サッカリンの甘味の中の苦みやアスピリンの酸味

    問題点：味覚という主観的なもの→味覚や味の表現力の未発達な小児では使えない。

  2. 耳垢
    型日本人 ドイツ人
    dry81
    wet29
    (やはり判別が主観的)

  3. 唾液蛋白質型
    プロリン、アミラーゼなど(電気泳動法で分析)
    分泌型では唾液中に血液型物質の分泌もある。

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